Farmacocinética II - 2.0

 Boa noite pessoal, tudo bem?

Continuando nossos estudos sobre Farmacocinética, hoje vamos estudar alguns conceitos relacionados ao Metabolismo e à Excreção dos fármacos.

O estudo do metabolismo e da excreção dos fármacos completa os quatro componentes da sigla ADME, estudada na Farmacocinética I. Se você não faz ideia do que são as etapas inclusas em ADME, recomendo a leitura da parte I:

http://plantandociencia.blogspot.com/2020/09/farmacocinetica-1-20.html

Estudamos na primeira parte que algumas características físico-químicos dos fármacos afetam sua absorção, ou seja, sua entrada em nosso organismo. Isso ocorre pois determinadas características afetam a capacidade do fármaco passar pelas membranas celulares.

A lipossolubilidade da molécula (algo como sua afinidade por lipídios) é talvez a característica molecular mais importante do fármaco, sendo que aqueles mais lipossolúveis são absorvidas através da membrana celular (bicamada lipídica) com maior facilidade, conseguindo adentrar em nosso organismo.

Porém, essa característica que "facilita" a entrada do fármaco em nosso organismo também dificulta sua eliminação do mesmo, uma vez que substâncias mais lipossolúveis tendem a ser reabsorvidas nos rins, durante o processo de formação da urina.

- Como resolver este problema?

A resposta do nosso organismo é a metabolização do fármaco, em especial o metabolismo hepático.

Ou seja, de forma BEM resumida, o fígado biotransforma (metaboliza) os fármacos, transformando-os em moléculas mais hidrossolúveis, o que facilita sua excreção através da urina.

Mas não é só esse o papel do metabolismo, quando alteramos a molécula do fármaco, normalmente diminuímos sua atividade farmacológica. Aumento da excreção e consequentemente da concentração do fármaco, diminui até o ponto de zerar sua atividade farmacológica.

Porém, o metabolismo hepático pode gerar também um aumento na atividade farmacológica de uma molécula, o que é usado nos pró-fármacos, que vamos analisar logo ali na frente. Mas também é relacionado a um aumento na toxicidade de alguns fármacos.

- Metabolismo hepático dos fármacos

O metabolismo hepático, também conhecido como biotransformação, é dividido em duas etapas:

1. Reações de Fase 1: conhecidas como reações de funcionalização, onde o processo mais comum é a oxidação das moléculas farmacológicas.
2. Reações de Fase 2: conhecidas como reações de conjugação.

A figura abaixo resume com qualidade as duas fases. Notem que, como vamos ver logo ali na frente, se o metabólito originado das reações de fase I não for suficientemente hidrofílico para ser excretado e/ou ainda possuir atividade farmacológica considerável, ele passará pelas reações de fase II, se tornando um complexo estável.

Mas vamos por partes.

- Reações de Fase I:

As reações de fase I são reações como a hidrólise e a oxidação, que visam alterar a molécula original do fármaco. Uma alteração comum é expor um grupo funcional da molécula.

Muitos fármacos sofrem as reações de fase I catalisadas pelas enzimas da família Citocromo P450 (CYP), originando metabólitos. As enzimas envolvidas nas reações de fase I são encontradas no Retículo Endoplasmático dos hepatócitos, e o produto dessa biotransformação é uma molécula normalmente com menor atividade biológica e mais hidrossolúvel, o que facilita sua excreção renal via urina.

No caso dos pró-fármacos, as reações de fase I atuam ativando a molécula, como vemos na figura abaixo:

Os pró-fármacos são utilizados quando a molécula do fármaco sozinha não consegue ultrapassadas a membrana celular, ou seja, não é bem absorvida pelo nosso organismo, ou quando o efeito de primeira passagem no fígado anula sua função (se tem metabolismo de primeira passagem no fígado envolvido, lembrem-se que estamos falando da Via Oral de administração).

Os pró-fármacos são uma forma muito inteligente de driblar nosso organismo, pois ao ligarmos o fármaco a um segunda molécula sem atividade farmacológica, conseguimos "enganar" a membrana citoplasmática e/ou a primeira passagem pelo fígado, dois efetivos mecanismos de defesa do nosso corpo.

- Reações de Fase II:

As reações de fase II são também conhecidas como reações de conjugação, e o nome vem do resultado dessas reações, que é a transformação da molécula intacta do fármaco ou do metabólito resultante das reações de fase I em um complexo/conjugado estável.

Para gerar esse complexo estável, as reações de fase II acrescentam à molécula do fármaco um aminoácido, uma glutationa, dentre diversas outras moléculas a um grupo funcional do fármaco, originando um complexo com pouca ou nenhum atividade farmacológica e que, dependendo da sua polaridade, vai ser excretado pela urina (polares) ou pelas fezes (apolares).

Um slide meu para resumir os principais pontos das reações de fase I e II:

Acredito que valha a pena também dar uma olhada na figura abaixo, que a relação da nossa famosa aspirina com as reações de fase I e II do metabolismo hepático:

- Excreção dos Fármacos:

Vimos que os metabólitos mais hidrossolúveis são excretados com maior facilidade e que a via de excreção mais comum é pelos rins, através da urina.

Mas quais os outros meios de excreção utilizados pelo nosso organismo?

• Biliar/fecal.
• Pulmonar/respiratória.
• Suor, lágrimas e saliva.
• Leite materno.

Pessoal, depois da urina, o meio mais comum de excreção são as fezes, onde o fígado envia o resultado do metabolismo do fármaco através da bile para o trato gastrointestinal, e os mesmos percorreram nosso intestino até se tornarem componentes das fezes.

Suor, lágrimas, saliva e cabelos, por exemplo, são irrisórias do ponto de vista farmacológico. Mas lembrem-se que hoje existem diversos exames toxicológicos que conseguem identificar substâncias como fármacos e drogas em concentrações inimaginavelmente pequenas, o que pode gerar transtornos e perda de uma vaga como em concursos públicos que exigem exames toxicológicos.

Para finalizar, gostaria que vocês observassem a figura abaixo, que mostra o trajeto em nosso corpo de um fármaco hidrossolúvel e de um lipossolúvel em nosso organismo. Observem a importância do processo de metabolismo, transformando as moléculas originais dos fármacos, para que nosso organismo consiga eliminá-las:

Bons estudos meu povo!