Patologia dos Ossos

Boa tarde pessoal,

esse resumo fala sobre as Patologias dos Ossos e é baseado no Capítulo 26 do livro Fundamentos de Patologia - Robbins e Cottran.

Para começarmos a discutir o assunto, precisamos lembrar das principais células existentes em nossos ossos:

• Osteoblastos: responsáveis pela síntese de matriz óssea e o início da mineralização óssea. Derivados das células osteo progenitoras (células tronco pluripotentes).
• Osteócitos: células de longa duração responsáveis pela homeostase local de cálcio e fosfato do osso e por transmitir forças mecânicas em atividades biológicas (transdução mecânica). São derivadas dos osteoblastos.
• Osteoclastos: células de curta duração (cerca de duas semanas), multinucleadas, responsáveis pela reabsorção do osso.

A homeostase óssea envolve o equilíbrio da deposição óssea pelos osteoblastos e reabsorção pelos osteoclastos. Células do estroma e osteoblastos também regulam criticamente a diferenciação e ativação de osteoclastos.

- Anormalidades de Desenvolvimento em Células Ósseas, Matriz e Estrutura:

Enquanto desordens ósseas adquiridas comumente se apresentam na idade adulta, a maioria das anomalias do desenvolvimento são causadas por mutações genéticas e manifestadas tipicamente durante os estágios precoces da formação óssea.

• Disostoses: anomalias do desenvolvimento devido à migração ou diferenciação anormal das células mesenquimais; frequentemente são resultados de mutações nos genes dos fatores de transcrição homeobox. Como a Simpolidactilia: causada pela mutações do fato de transcrição Homeobox HOXD-13, se manifestando com um dígito extra (polidactilia) e/ou fusão dos dedos (sindactilia);

• Displasias: são mutações em moléculas sinalizadoras ou constituintes da matriz, levando a desordens esqueléticas globais. A Acondroplasia é a forma mais comum de nanismo, sendo 80% genética. São causadas por mutações no receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3. Ossos menores com extremidades anormalmente curtas, porém com largura normal.

- Doenças associadas a defeitos nas proteínas estruturais extracelulares:

1. Doença do Colágeno Tipo 1: gera uma osteogênese imperfeita, conhecida também como doença do osso quebradiço. Resultantes da síntese anormal de colágeno tipo 1 (90% dos constituintes da matriz orgânica óssea).
2. Doenças associadas às mutações nos colágenos tipo 2, 9, 10 e 11: relacionadas com a síntese anormal de cartilagem hialina.

- Doenças associadas aos defeitos no dobramento e degradação de macromoléculas:

1. Mucopolissacaridoses: causadas por insuficiência de enzimas que degradam os mucopolissacarídeos. A cartilagem hialina é normalmente a mais afetada, e os pacientes são frequentemente baixos e possuem ossos malformados e anormalidades no tórax.

- Doenças associadas aos defeitos nas vias metabólicas (enzimas, canais iônicos e transportadores):

- Osteopetrose: também conhecida como doença óssea marmórea, inclui um grupo de desordens genéticas caracterizadas pela atividade osteoclástica reduzida; embora haja aumento da massa, o osso fica anormalmente quebradiço e se fratura como giz. Também prejudica a hematopoese.

• Patogenia: a maioria das mutações interfere com a acidificação osteoclástica da lacuna reabsortiva, um passo necessário para dissolver a hidroxiapatita da matriz, antes da reabsorção óssea. Outras mutações podem levar a um número reduzido de osteoclastos.
• Aspectos Clínicos: fraturas e anemias frequentemente são os arautos precoces da osteopetrose. Pacientes podem apresentar hidrocefalia e defeitos nos pares de nervos cranianos (ex: atrofia óptica, surdez e paralisia facial) devido ao remodelamento ósseo craniano anormal. A doença pode ser tratada com transplante de medula óssea, já que os osteoclastos são derivados de precursores de monócitos.

A figura abaixo mostra um paciente de 17 anos com osteopetrose, mostrando uma deformidade clássica do crânio e escoliose torácica:

- Doenças associadas ao decréscimo da massa óssea:

Osteoporose:

Caracterizada por ossos porosos e reduzida massa óssea, predispondo a fraturas. Pode ser localizada em local específico (ex: osteoporose por desuso de um membro) ou ser uma desordem generalizada de causa primária (senil) ou secundária (devido a anomalias endócrinas, má absorção ou neoplasia). Ocorre mais comumente em indivíduos com idade avançada e em mulheres após a menopausa.

A figura abaixo mostra um quadro com as classificações e causas da osteoporose:

• Patogenia: a osteoporose senil e a da pós-menopausa são desordens multifatoriais. 

Os fatores genéticos influenciam 60-80% do pico da densidade óssea. Atividade física, força muscular, dieta (ex: cálcio e vitamina D) e o estado hormonal também influenciam a deposição óssea. Após alcançar o pico da massa óssea na fase de adulto jovem, cada ciclo de renovação óssea acrescenta uma perda previsível na formação óssea, com déficit médio de 0,7% ao ano, independente do sexo.

As mudanças relacionadas à idade diminuem a proliferação de osteoblastos e o potencial de biossíntese.

A atividade física diminuída acelera a perda óssea porque as forças mecânicas estimulam o remodelamento ósseo normal. A magnitude de carga no osso influencia a densidade óssea mais do que o número de ciclos de carga.

Em mulheres na pós-menopausa, os níveis diminuídos de estrógeno promovem o aumento da atividade dos osteoclastos, devido ao aumento da produção de monócitos. A atividade osteoblástica compensatória ocorre, mas não acompanha o ritmo da perda óssea.

A figura abaixo mostra um esquema da fisiopatologia da osteoporose senil e pós-menopausa:

• Morfologia: embora o esqueleto inteiro esteja envolvido na pós-menopausa e senil, o aumento da atividade osteoclástica afeta principalmente ossos com aumentada área superficial (ex: corpos vertebrais). O adelgaçamento progressivo das trabéculas leva a micro-fraturas e eventual colapso ósseo. O osso cortical é adelgaçado por reabsorção e os sistemas harvesianos são aumentados.

A figura abaixo mostra uma imagem representativa característica de osteoporose:

• Curso Clínico: as micro-fraturas causam dor e perda de altura e estabilidade da coluna vertebral. A osteoporose também predispõe a fraturas da pélvis, colo do fêmur e coluna vertebral (ambos diretamente relacionados à mobilidade). Suas complicações, incluindo embolismo pulmonar e pneumonia, são responsáveis por mais de 50.000 mortes ao ano.

A osteoporose não pode ser confiavelmente identificada em radiografia-padrão até 30-40% da massa óssea ter sido perdida. A detecção precoce requer mensurações de densitometria óssea.

A terapia envolve exercício, suplementação com cálcio e vitamina D, além da inibição de osteoclastos com bifosfonatos.

Alguns números da osteoporose no Brasil, em 2012:

- Doenças causadas pela disfunção dos osteoclastos:

1. Doença de Paget (osteíte deformante): resulta de um aumento focal de massa óssea; o excesso de osso é desordenado e arquitetonicamente não sadio. Fatores genéticos e ambientais estão envolvidos e normalmente aparece após os 70 anos de idade.

- Doenças associadas à Homeostase Mineral Anormal:

- Raquitismo e Osteomalácia: o raquitismo (em crianças) e a osteomalácia (em adultos) são desordens caracterizadas por defeitos de mineralização da matriz. São mais frequentemente secundários à deficiência de vitamina D ou outro distúrbio metabólico do cálcio.

Na infância, a falta de vitamina D ou cálcio causam o raquitismo, que atrasa o crescimento e causa deformações ósseas. Já nos adultos, a osteomalácia aumenta a fragilidade dos ossos e o risco de fraturas.

- Hiperparatireoidismo: o hiperparatireoidismo, tanto o primário quanto o secundário (ex: na insuficiência renal), é caracterizado pelo aumento do paratormônio (PTH) com reabsorção óssea osteoclástica constante.

• Morfologia: o esqueleto inteiro é afetado, embora alguns lugares são mais afetados que outros. Osso cortical mais afetado que o osso esponjoso.

A reabsorção óssea aumentada é igualmente associada ao aumento da atividade osteoblástica; o tecido fibrovascular substitui os espaços medulares circundantes.

Microfraturas e hemorragias associadas evocam um influxo de macrófagos com tecido fibroso de reparo, chamados de tumores marrons.

As duas figuras abaixo mostram o ciclo normal do paratormônio e da calcitonina (primeira figura) e os efeitos do hiperparatireoidismo (segunda figura):

- Osteodistrofia Renal: se refere às várias alterações ósseas associadas à insuficiência renal crônica:

1. Aumento da atividade osteoclástica;
2. Mineralização da matriz retardada (osteomalácia);
3. Osteoesclerose;
4. Retardo no crescimento;
5. Osteoporose

Os pacientes exibem alguma combinação de osteodistrofia de alta renovação (caracterizada pelo aumento da reabsorção e formação óssea) e doença de baixa renovação (manifestada grandemente por osso quiescente).

• Patogenia:

A insuficiência renal crônica resulta em retenção de fosfato (hiperfosfatemia), levando ao aumento da produção de PTH (hiperparatireoidismo secundário) e atividade osteoclástica aumentada.

A hipocalcemia se desenvolve devido a problemas na conversão da vitamina D nos rins e pela diminuição da absorção intestinal de cálcio. A vitamina D ativa diminuída leva ao aumento da produção de PTH.

A acidose metabólica causada pela insuficiência renal estimula a reabsorção óssea e a liberação de hidroxiapatita.

A figura abaixo mostra a osteodistrofia renal em forma de esquema:

- Fraturas:
As fraturas são classificadas como:

• completa ou incompleta;
• fechada (simples) quanto o tecido sobrejacente está intacto ou exposta (composta) quando a fratura se comunica com a pele;
• cominutiva - quando o osso está fragmentado;
• deslocada - quando as terminações do osso fraturado não estão alinhadas;
• fraturas patológicas - quebras nos ossos devido a uma doença;
• fraturas por estresse - quebras que se desenvolvem lentamente associadas às cargas físicas repetitivas.

A reparação da fratura (regulada por citocina e fatores de crescimento - envolve a reativação das vias de formação óssea que normalmente ocorrem durante a embriogênese:

1. Formação do pró-calo ósseo: dentro de uma semana da quebra, os hematomas do local da fratura são organizados por um influxo de células inflamatórias, fibroblastos e vasos novos. As plaquetas e as células inflamatórias liberam fatores de crescimento (como o TGF-beta) e interleucinas que ativam as células progenitoras e estimulam a atividade de osteoclastos e osteoblastos.
2. O pró-calo ósseo é convertido em calo fibrocartilaginoso composto de células mesenquimais reativas. A nova cartilagem junto da linha de fratura sofre ossificação endocondral (análoga à formação óssea na placa de crescimento), eventualmente formando um calo ósseo. A mineralização progressiva aumenta a dureza e a força do calo.
3. O calo ósseo é eventualmente remodelado junto às linhas de sustentação de peso para completar o reparo.

Se as fraturas estão bem alinhadas e os feixes de sustentação de peso estão restaurados, um reparo virtualmente perfeito é realizado.

- Osteonecrose (Necrose Avascular):

O infarto ósseo e da medula óssea é relativamente comum. as fraturas traumáticas, que causam interrupção vascular, é a causa mais comum, com a maior parte das osteonecroses sendo idiopáticas ou resultantes da administração de corticosteroides. Outras causas menos frequentes incluem infecção, radioterapia, vasculite, anemia falciforme e outras anemias.

- Morfologia: infartos medulares são geográficos e envolvem o osso canceloso e a medula óssea. O osso cortical geralmente não é afetado devido ao fluxo sanguíneo colateral. O osso necrótico apresenta lacunas vazias. a substituição lenta e progressiva com osso neoformado ocorre a partir da margem do infarto.

- Curso Clínico: os pacientes podem ser assintomáticos.

- Infecções - Osteomielite:

1 - Osteomielite piogênica: é quase sempre bacteriana, sendo que a semeadura ocorre por:

• Disseminação hematógena (mais comum em crianças);
• Extensão de uma infecção contígua (ex: úlcera podal diabética);
• Fratura exposta ou procedimento cirúrgico.

Na metade dos casos, nenhum organismo pode ser identificado. S. aureus é responsável por 80-90% dos casos restantes, grandemente relacionado aos receptores que aumentam a aderência à matriz óssea. Pacientes com anemia falciforme são propensos a infecções por Salmonella.

- Morfologia: alterações morfológicas são dependentes da cronicidade e localização da infecção. Uma vez no osso, as bactérias proliferam-se e engendram uma resposta inflamatória aguda.

• o osso encarcerado sofre necrose dentro das primeiras 48 horas, e as bactérias e a inflamação podem percolar dentro da haste e junto aos sistemas harvesianos para envolver o periósteo;
• a elevação do periósteo comprometerá posteriormente o suprimento sanguíneo da área e leva a uma zona de necrose óssea;
• um pedaço morto de osso é chamado de sequestro;
• após a primeira semana, um infiltrado inflamatório crônico estimula a reabsorção osteoclástica, o crescimento interno do tecido conjuntivo fibroso e a deposição de osso reativo. O osso neoformado subperiosteal encarcerando o foco inflamatório é chamado de invólucro.

- Curso clínico: a osteomielite piogênica é classicamente uma enfermidade febril aguda associada a dor local. Antibióticos e drenagem cirúrgica geralmente são curativas. Alguns casos se tornam crônicos. Complicações incluem fraturas patológicas, amiloidose, endocardite e desenvolvimento de carcinoma de células escamosas no trato dos seios ou sarcoma no osso infectado.

- Osteomielite tuberculosa: ocorre em 1-3% dos pacientes com tuberculose pulmonar ou extrapulmonar. Os organismos são tipicamente de origem sanguínea, embora a extensão direta ou a semeadura linfática possam acontecer. A infecção óssea geralmente é solitária, a menos que o paciente seja imunocomprometido.

A coluna vertebral é acometida em 40% dos casos (doença de Pott) com invasão frequente em tecidos moles e formação de abcesso. Joelhos e quadris são outros locais comuns. As lesões exibem tipicamente reação granulomatosa com necrose caseosa.

- Tumores Ósseos e Lesões semelhantes a um Tumor:

A maioria dos tumores é assintomática e detectada como achados incidentais. Outros se apresentam com dor ou como massas de crescimento lento, e um pequeno número se anuncia como fraturas patológicas. No diagnóstico de tumores ósseos, a idade do paciente, a localização da neoplasia e a aparência radiológica são importantes. A biópsia e a avaliação histológica são necessárias.

Tumores benignos sobrepujam grandemente em número seus equivalentes malignos, embora em idosos os tumores ósseos são mais provavelmente malignos. A causa da maioria das malignidades ósseas são desconhecidas. Causas secundárias, como a doença de Paget, osteomielite crônica e radiação contam apenas uma pequena fração.

- Tumores formadores de ossos:

- Osteoma: os osteomas são tumores com aspecto bosselado e séssil, projetando-se da superfície periosteal do córtex. Os ossos da face e cranianos são os mais afetados. A maioria é solitária.
Osteomas são tipicamente compostos de osso cortical bem formado. A menos que sua localização comprometa a função local de um órgão ou produza deformidades cosméticas, eles são de pequeno significado clínico.

- Osteossarcoma: o osteossarcoma é um tumor mesenquimal maligno onde células neoplásicas produzem matriz óssea. 75% ocorrem antes dos 20 anos de idade, com maior parte do remanescente se desenvolvendo em pacientes geriátricos com fatores de risco conhecidos (radiação, doença de Paget). A maioria é solitária, surgindo na cavidade medular das metáfises de ossos longos de extremidades. A metade ocorre ao redor do joelho.

- Patogenia: os osteossarcomas tendem a ocorrem em lugares de crescimento celular (presumivelmente porque a proliferação torna as células propensas a adquirir mutações).

- Morfologia: Macroscopicamente: tumores grandes, destrutivos, amarelo-esbranquiçados, rugosos e, algumas vezes, com massa sanguinolenta e cística.
Microscopicamente: compostos por células tumorais grandes, hipercromáticas, pleomórficas e mitoticamente ativas. Podem exibir diferenciação osteoblástica, condroblástica ou fibroblástica. Todas formam osso neoplásico que frequentemente tem um padrão como de um rendilhado grosseiro. A invasão vascular é geralmente conspícua, e mais da metade do tumor pode estar necrótico.

- Curso Clínico: tipicamente se apresentam como massas dolorosas que aumentam progressivamente. São malignidades agressivas, com 10-20% apresentando metástases pulmonares no momento do primeiro diagnóstico. Cirurgia e quimioterapia adjuvante rendem uma sobrevida em média de 5 anos na ausência de metástases detectáveis.

- Tumor de células gigantes: são neoplasias benignas, mas localmente agressivas de epífises e metáfises, ocorrendo mais comumente na faixa etária dos 20 aos 50 anos.

- Morfologia: macroscopicamente, são tumores grandes e vermelho-amarronzados, com degeneração cística frequente.
Microscopicamente: células mononucleadas tumefeitas uniformes constituem o componente proliferativo do tumor. No fundo estão espalhadas células gigantes multinucleadas do tipo osteoclasto. Necrose focal, hemorragia, deposição de hemossiderina e osso reativo podem ocorrer.

- Curso Clínico: mais da metade desses tumores surge próximo dos joelhos, mas qualquer osso pode ser acometido. A localização próximo a articulações normalmente se manifesta como artrite, mas os pacientes também podem apresentar fraturas patológicas. A maioria é solitária.


Obrigado pela atenção e bons estudos pessoal.
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