Bom dia pessoal,
na aula de hoje vamos finalizar o assunto Farmacodinâmica.
Para quem ainda não leu a primeira aula, segue o link:
Falamos de receptor, de fármaco, do acoplamento de ambos, do receptor em sua forma ativa. Mas e depois? Como realmente acontece a resposta farmacológica?
Para responder essa questão, hoje vamos estudar um pouco sobre os mecanismos de ação moleculares dos fármacos.
Sabe-se hoje que existem diversas famílias de proteínas que funcionam como receptores farmacológicos em nosso organismo, mas, apesar dessa grande variedade os mecanismos de ação mais bem estudados são cinco, que estudaremos agora.
A figura abaixo foi retirada do livro Farmacologia Básica e Clínica dos autores Katzung, Masters e Trevor, e mostra os cinco mecanismos de ação moleculares que vamos estudar:
Em ordem, os mecanismos apresentados são:
- Receptores Intracelulares: uma enzima ou um regulador da transcrição gênica, quem age nele são fármacos lipossolúveis que atravessam a membrana celular;
- Receptor Enzimático: a própria proteína receptora possui atividade enzimática,fármaco se liga ao domínio extracelular e ativa esse mecanismo.
- Receptor Enzimático: fármaco se liga ao domínio extracelular do receptor e faz com que o receptor ative uma proteína cinase separada, que por sua vez ativa a cascata enzimática.
- Receptores que são canais iônicos: fármaco se liga e regula diretamente sua abertura;
- Receptores acoplados à proteína G: aqui, o fármaco se liga ao receptor que tem parte de sua proteína G liberada para ativar um canal iônico ou uma enzima efetora. Mecanismo conhecido por seus segundos mensageiros.
1 - Receptores Intracelulares:
Também conhecidos como receptores intracelulares para agentes lipossolúveis ou receptores gene-ativos, são ativados por fármacos capazes de atravessar a membrana citoplasmática, como os esteroides.
O fármaco atravessa a membrana celular e se liga ao receptor que pode estar no citoplasma ou no núcleo. E este complexo fármaco-receptor vai estimular ou inibir a transcrição gênica ligando-se a regiões específicas do DNA.
Uma característica diferencial é que o efeito destes fármacos demora pelo menos 30 minutos para começar a surtir efeito, como um glicocorticoide por exemplo, que não tira a dor instantaneamente. E também que o efeito pode persistir por horas ou até mesmo dias após a concentração do fármaco chegar a zero no nosso organismo. Ambos pontos são cruciais para análise e melhor escolha dos esquemas terapêuticos.
2 e 3 - Receptores Enzimáticos:
Uma parte considerável dos receptores enzimáticos são proteínas cinase que exercem sua função através da fosforilação de aminoácidos e proteínas intracelulares. Essa fosforilação pode alterar funções bioquímicas ou outros aspectos celulares.
Um exemplo clássico é o receptor para insulina, que após fosforilar proteínas intracelulares, estas proteínas vão ativas o canal de glicose e facilitar a entrada desta molécula essencial para o funcionamento da célula.
4 - Receptores que são canais iônicos:
São os conhecidos canais iônicos controlados por ligantes. O resultado da ligação do fármaco é a abertura do canal em questão ou o fechamento do mesmo, sendo que em ambos os casos altera-se o fluxo de íons para dentro ou para fora da célula e consequentemente seus potenciais internos e de membrana.
Ou seja, eles propagam o sinal do fármaco através da alteração iônica da célula.
Nos dois casos mostrados nas figuras abaixo, os fármacos em questão ligam-se ao canal iônico e o abrem, havendo assim um grande fluxo de íons para dentro ou para fora da célula:
5 - Receptores Acoplados à proteína G:
Os receptores acoplados à proteína G são uma grande classe de proteínas receptoras, alvos de muitos dos fármacos utilizados na atualidade.
As proteínas G são proteínas heterotriméricas, ou seja, possuem três subunidades diferentes, e são reguladoras da ligação de GTP. Por serem acopladas ao receptor, elas conseguem traduzir o sinal dos fármacos, propagando o sinal vindo do receptor para uma ou mais proteínas efetoras dentro da célula.
Observem a figura abaixo:
Podemos observar a estrutura do receptor acoplado à proteína heterotrimérica G.
Quando o fármaco ou outra substância sinalizadora (no exemplo um neurotransmissor) se liga ao receptor, a proteína G sofre alterações e liga um molécula de GTP, fonte de energia. Quando ocorre essa ligação, a subunidade Alfa (função de GTPase) é liberada da proteína G para agir na proteína efetora, a qual então vai realmente realizar a função do fármaco.
Outro exemplo bem comum é das proteínas G que ativam a Adenil Ciclase e formam o AMP cíclico, tudo isso termina com a ativação e abertura de um canal iônico de superfície, e mais uma vez o efeito farmacológico deriva da alteração da composição iônica da célula.
Quando falamos de receptores acoplados à proteína G precisamos também falar de segundos mensageiros, e eles nada mais são do que moléculas sinalizadoras liberadas pelas células que vão provocar alterações fisiológicas.
Esses mensageiros secundários participam de diversos processos celulares, como proliferação, diferenciação, produção de enzimas, apoptose, dentre outras.
- Regulação dos Receptores:
Para finalizar a aula de hoje, precisamos ter claro que devido à grande importância dos receptores e suas funções, estes também precisam ter sua quantidade regulada, visto que podemos ter uma molécula sinalizadora em excesso, o que acontece em tratamentos de doenças crônicas, por exemplo.
Esses controles incluem:
- Regulação da síntese de receptores: para mais ou para menos;
- Degradação do receptor;
- Modificações na estrutura do receptor: assim um receptor passa a não ter afinidade por determinada molécula/fármaco;
- Mudança de local do receptor na célula.
A figura abaixo exemplifica algumas destas alterações:
Outro termo importante na regulação de receptores é a Taquifilaxia. Que mostra que quando o receptor é continuamente estimulado por um fármaco, ele vai se dessensibilizando, também conhecido como adaptação ou hiporregulação.
Bons estudos pessoal.
Qualquer dúvida deixem nos comentários abaixo ou me encaminhem um e-mail.
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